Лечение метотрексатом ревматоидного артрита

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Муравьев Юрий Владимирович

искуссионные вопросы ревматологии

Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита

V.A. Nasonova Research Institute of

Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Контакты: Юрий Владимирович Муравьев murawyu@mail.ru

Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev murawyu@mail.ru

После того как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США одобрило применение метотрексата (МТ) для лечения ревматоидного артрита (РА) [1], началось его широкое использование и он был признан базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) выбора [2—5]. Однако за прошедшие четверть века не удалось стандартизировать стартовую (начальную) и целевую (лечебную) дозы МТ Так, согласно рекомендациям по лечению РА Американской коллегии ревматологов (ACR) от 1996 г. [6] обычная доза МТ составляет 7,5—15 мг/нед (без уточнения лекарственной формы). Спустя 6 лет, в обновленной редакции рекомендаций, доза МТ для перорального и парентерального лечения достигла 7,5—20 мг/нед [7]. Составители этих рекомендаций не объяснили, с какой дозы следует начинать лечение МТ, когда ее нужно увеличить, как следует это делать и почему максимальная доза возросла с 15 до 20 мг/нед?

Исчерпывающие ответы на эти вопросы опубликованы позже: начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг/нед, эффект оценивают через 4—8 нед и в случае его отсутствия дозу препарата постепенно увеличивают по 2,5 мг/нед, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы, при этом суммарная недельная доза не должна превышать 25 мг [8]. Строго следуя этим рекомендациям, максимальной дозы (25 мг/нед) можно достичь только через 6—12 мес лечения. Естественно, что при оценке результатов и увеличении дозы МТ каждые 8 нед невозможно выполнить современные рекомендации Европейской ан-тиревматической лиги (EULAR) по лечению РА, согласно которым отсутствие ремиссии или минимальной активности в течение 3—6 мес является основанием для коррекции терапии, например для добавления генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) [9]. Таким образом, правильнее, по современным понятиям, увеличивать дозу МТ не реже чем через каждые 4 нед.

Согласно недавно опубликованным отечественным клиническим рекомендациям [10] начальная доза МТ, назначаемая больным РА, составляет 10—15 мг/нед, в дальнейшем ее увеличивают на 5 мг/нед каждые 4 нед до 20—30 мг/нед. Если строго следовать этим ре-

комендациям, доза МТ, равная 20 мг/нед, будет достигнута через 3 мес, а максимальная (30 мг/нед) — соответственно через 5 мес, т. е. период, в течение которого возможно достижение цели лечения, соответствует рекомендуемому EULAR [9].

Таким образом, практикующие врачи на сегодняшний день располагают по крайней мере двумя сценариями, согласно которым проводится лечение МТ больных РА:

• Начав со стартовой, дозу, не дожидаясь лечебного эффекта, неуклонно повышают, доводя до максимальной — 20—30 мг/нед.

На сегодняшний день считается, что максимальная доза МТ для лечения больных РА не должна превышать 30 мг/нед, поскольку имеется одна (единственная!) работа, в которой показано отсутствие нарастания эффекта при дальнейшем ее увеличении и на которую все ссылаются [11]. Справедливости ради нужно отметить, что средняя длительность РА у больных, участвовавших в цитируемом исследовании, составила 10 лет.

Читайте также:  Сульфасалазин при ревматоидном артрите

искуссионные вопросы ревматологии

Ежемесячное увеличение дозы МТ не противоречит рекомендациям EULAR по ведению больных РА, в которых четко прописано, что необходимо как можно быстрее достигнуть ремиссии или минимальной активности у каждого больного, а если этого не происходит, следует часто (каждые 1—3 мес) проводить коррекцию назначений [9]. В результате выполнения этих рекомендаций кумулятивная доза МТ составит около 220 мг к концу 3-го месяца лечения, когда обычно должно быть принято решение о необходимости коррекции терапии. Возникает естественный вопрос: в течение какого времени должна быть достигнута кумулятивная доза для получения целевого эффекта и какова должна быть ее величина? В определенной степени последняя зависит от стартовой дозы и скорости ее последующего увеличения. Показано, что стартовая доза МТ, равная 12,5—20 мг/нед, в отличие от 5—10 мг/нед, была более эффективна, без нарастания числа неблагоприятных реакций (НР) [12]. В ряде работ подтверждено, что более высокие дозы МТ (20—30 мг/нед) эффективнее, нежели невысокие (7,5—15 мг/нед) [13, 14].

А. Balsa и соавт. [15] на основании данных систематического литературного обзора и мнения экспертов рекомендуют начинать лечение МТ с 20—25 мг/нед или, еженедельно увеличивая дозу с 7,5—10 мг/нед, доводить ее до 20—25 мг/нед и при недостаточном эффекте переводить пациента на подкожное введение препарата. Многонациональные международные рекомендации предлагают начинать с дозы 10—15 мг/нед, увеличивая ее на 5 мг/нед каждые 2—4 нед до достижения 20—30 мг/нед, с учетом клинического ответа и НР; при недостаточной эффективности рассматривалось парентеральное введение препарата [16]. Специально проведенное 12-месячное проспективное рандомизированное исследование по оценке НР двух стартовых доз МТ — 15 мг/нед с последующим увеличением в случае необходимости (группа А) и 25 мг/нед с последующим уменьшением после достижения лечебного эффекта (группа В) — показало, что препарат отменен из-за НР у 16% больных в группе А и у 18% — в группе В. Высокая стартовая доза МТ была связана с большей частотой минимальных НР, чем низкая: чаще возникали желудочно-кишечные НР (соответственно 28 и 17%), повышение уровней печеночных ферментов (соответственно 47 и 39%) [17].

Быстрое увеличение дозы МТ (на 5 мг/мес) до 25—30 мг/нед связано с более высокой эффективностью и с большим числом НР, по сравнению с медленным увеличением дозы МТ (на 5 мг за 3 мес) [18].

У ряда наших зарубежных коллег отношение к стартовой дозе и последующей калибровке доз МТ при РА несколько отличается от общепринятых представлений:

Читайте также:  Что можно есть при артрите суставов

• В исследовании BeSt назначали стартовую дозу либо 15 мг/нед (увеличивая ее до 25—30 мг/нед), либо 25—30 мг/нед (в комбинации с инфликсимабом) [19].

• Наиболее высокая стартовая доза иньекционной формы МТ (при монотерапии) составляла 25 мг/нед [20].

• Стартовую дозу МТ, равную 25 мг/нед, применяли в комбинации с преднизолоном [21].

Только в одной работе (правда, на небольшой группе больных РА) показано, что различие в клиническом эффекте стартовых доз МТ 15 и 25 мг/нед, назначенных в табле-тированной форме, статистически незначимо [22].

На страницах последнего выпуска Федерального руководства по использованию лекарственных средств можно прочесть, что при назначении МТ по 7,5—15 мг/нед внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) время наступления эффекта составляет 1—2 мес. Однако наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности РА [23].

В исследовании ASPIRE также указано, что в целом требуется минимум 6—8 нед для достижения клинического эффекта, поэтому отобранным для исследования больным еще до включения назначали до трех доз МТ, что, по мнению авторов, не является ошибкой [24]. МТ назначался внутрь с 7,5 мг/нед с постепенным увеличением дозы (на 2,5 мг/нед каждые 1—2 нед) до 15 мг/нед к 4-й неделе и 20 мг/нед к 8-й неделе лечения. Таким образом, стартовая доза МТ равнялась 7,5 мг, а достигнутая доза не превышала 20 мг/нед, что на 1/3 меньше максимально рекомендуемой. Кумулятивная доза не рассматривалась.

В исследовании SWEFOT больные РА длительно (до 1 года) получали монотерапию МТ (целевая доза 20 мг/нед, но не указана лекарственная форма препарата). Через 3—4 мес величина индекса DAS28 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

17. Schnabel A., Reinhold-Keller E., Willmann V., Gross W.L. Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25 mg/week for rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1994;14:33-8.

18. Verstappen S.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis 2007;66:1443-9.

19. Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2008;58(Suppl 2):126-35.

20. Hazlewood G.S.,Thorne J.K., Pope J. et al. The comparative effectiveness of oral methotrexate versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid athritis. Arthr Rheum

искуссионные вопросы ревматологии

21. Wevers-de Boer K., Visser K., Heimans L. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis 2012;71:1472-7.

Читайте также:  Артрит у детей симптомы причины

22. Hobl E.L., Mader R.M., Jilma B. et al. A randomized, doubleblind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting doses of methotrexate in methotrexate-naive adult patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther 2012;34:1195-203.

23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып XIII. М.: Эхо, 2012;980 c.

24. St. Clair E.W., van der Heijde D., Smolen J.S. еt al. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. сombination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;50:3432-43.

25. Rezaei H., Saevarsdottir S., Forslind K. et al. In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis 2012;71:186-91.

26. Hoekstra M., Haagsma C., Neef C. et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:645-8.

27. Jundt J.W., Browne B.A., Fiocco G.P. et al. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing. J Rheumatol 1993;20:1845-9.

28. Rozin A., Schapira D., Balbir-Gurman A. et al. Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate. Ann Rheum Dis 2002;61:756-7.

29. Bingham S.J., Buch M.H., Lindsay S. et al. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1009-10.

30. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1232-4.

31. Breslin A., Owen C. Improving tolerance and bioavailability of methotrexate by switching from oral to subcutaneous route of administration [abstract]. Rheumatology (Oxford) 2005;44(Suppl 1):150.

32. Lambert C.M., Sandhu S., Lochhead A. et al. Dose escalation of parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis that has been unresponsive to conventional doses of methotrexate: a randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2004;50:364-71.

33. Linde L., Hetland M.L., Ostergaard M. Drug survival and reasons for discontinuation of intramuscular methotrexate: a study of 212 consecutive patients switching from oral methotrexate. Scand J Rheumatol 2006;35:102-6.

34. Bannwarth B., Pehourcq F., Schaeverbeke T., Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet 1996;30:194-210.

Читайте также:
Adblock
detector