Инновации в лечении ревматоидного артрита

Открытие указывает на потенциальное новое лечение аутоиммунного расстройства и может также позволить использовать простой анализ крови для выявления людей с повышенным риском развития этого заболевания

Исследователи из Медицинской школы Университета Вирджинии определили неожиданного источника ревматоидного артрита, который может помочь объяснить болезненные вспышки, связанные с заболеванием. Открытие указывает на потенциальное новое лечение аутоиммунного расстройства и может также позволить использовать простой анализ крови для выявления людей с повышенным риском развития этого заболевания.

Многообещающее открытие является одним из первых, появившихся в связи с сотрудничеством Медицинской школы с Inova Health, целью которого является прорыв в медицине и борьба с болезнями. В этом случае открытие артрита произошло в лаборатории Коди Равичандрана из Медицинской школы UVA, и этому способствовало объединение ресурсов и опыта его команды с исследователем из Inova Томасом Конрадсом.

Понимание ревматоидного артрита

Новые данные о ревматоидном артрите пришли неожиданным образом. Санья Аранджелович, ученый из группы Ravichandran, пыталась лучше понять, что вызывает воспаление, связанное с воспалительным артритом, когда она отметила, что удаление гена, называемого ELMO1, облегчает симптомы артрита у мышей. Это было особенно удивительно, потому что ученые первоначально думали, что потеря ELMO1 приведет к усилению воспаления.

Исследователи также обнаружили, что существует естественная вариация в гене ELMO1, которая может побудить нейтрофилы стать более мобильными и иметь возможность проникать в суставы в больших количествах и вызывать воспаление. (Потенциальный анализ крови может обнаружить это изменение.)

Обнадеживает то, блокирование ELMO1 у лабораторных мышей облегчало воспаление артрита, не вызывая других проблем, отметил Равичандран. В настоящее время его лаборатория ищет лекарственные средства, которые могут ингибировать функцию ELMO1, а также разрабатывает тест на изменение (также называемое полиморфизмом) в гене ELMO1.

Исследователи опубликовали свои выводы в научном журнале Nature Immunology.

Sanja Arandjelovic et al. A noncanonical role for the engulfment gene ELMO1 in neutrophils that promotes inflammatory arthritis, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-018-0293-x

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бабаева Аида Руфатовна, Калинина Е.В., Бакумов П.А.

В лекции представлены инновационные аспекты патогенетической терапии ревматоидного артрита (РА). Дан анализ действующих национальных и международных рекомендаций по диагностике и лечению РА. Показано, что инновационный подход к ведению пациентов с активным РА заключается не только в применении новых лекарственных препаратов, но и в определении стратегии лечения с обязательным достижением цели. В статье дан краткий обзор генно-инженерных биологических препаратов, применяемых для лечения РА. Особое внимание уделено синтетическим препаратам таргетного действия ингибиторам янус-киназ. Приведены собственные данные по оценке эффективности и безопасности тофацитиниба в лечении пациентов с РА

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бабаева Аида Руфатовна, Калинина Е.В., Бакумов П.А.

INNOVATIVE THERAPY OF RHEUMATO >In this article innovative issues of rheumatoid arthritis (RA) treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) have been discussed. Updated national and international (EULAR 2016) recommendations for management of RA have been analyzed. It was pointed out that current approach rests on treat-to-target strategy and on early aggressive therapy with conventional synthetic drugs and/or biological agents. The brief review of available biologics approved for RA treatment has been presented. The novel class of target synthetic disease modifying drugs (ts-DMARD) was highlighted. Authors have presented theirs clinical experience data demonstrating efficacy and safety of novel ts-DMARD Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor in RA treatment.

ИННОВАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: АЛГОРИТМЫ И ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

А.Р. Бабаева, Е.В. Калинина, П.А. Бакумов

В лекции представлены инновационные аспекты патогенетической терапии ревматоидного артрита (РА). Дан анализ действующих национальных и международных рекомендаций по диагностике и лечению РА. Показано, что инновационный подход к ведению пациентов с активным РА заключается не только в применении новых лекарственных препаратов, но и в определении стратегии лечения с обязательным достижением цели. В статье дан краткий обзор генно-инженерных биологических препаратов, применяемых для лечения РА. Особое внимание уделено синтетическим препаратам таргетного действия — ингибиторам янус-киназ. Приведены собственные данные по оценке эффективности и безопасности тофацитиниба в лечении пациентов с РА

Ключевые слова: ревматоидный артрит, болезнь-модифицирующая терапия. DOI 10.19163/1994-9480-2018-2(66)-3-9

INNOVATIVE THERAPY OF RHEUMATOID ARTHRITIS: ALGORITHMS AND TARGETS OF TREATMENT

A.R. Babaeva, E.V. Kalinina, P.A. Bakumov

In this article innovative issues of rheumatoid arthritis (RA) treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) have been discussed. Updated national and international (EULAR 2016) recommendations for management of RA have been analyzed. It was pointed out that current approach rests on treat-to-target strategy and on early aggressive therapy with conventional synthetic drugs and/or biological agents. The brief review of available biologics approved for RA treatment has been presented. The novel class of target synthetic disease modifying drugs (ts-DMARD) was highlighted. Authors have presented theirs clinical experience data demonstrating efficacy and safety of novel ts-DMARD Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor in RA treatment.

Читайте также:  Травы при ревматоидном артрите лечение

Key words: rheumatoid arthritis, disease-modifying therapy.

Рематоидный артрит (РА) — иммуновоспалитель-ное ревматическое заболевание, характеризующееся эрозивным поражением суставов и частыми внесустав-ными (системными) проявлениями, остается одной из значимых медико-социальных проблем в силу высокой распространенности в популяции (0,5-2 %) и влияния этого заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов. Риск неблагоприятных исходов при РА напрямую зависит от активности заболевания, прогрессирующих суставных эрозий, наличия системных поражений, ассоциированных клинических состояний. Как известно, сердечно-сосудистая патология остается ведущей причиной смерти больных РА, в связи с этим в последние годы особое внимание уделяется оценке сердечно-сосудистого риска при РА, степень которого аналогична таковому при сахарном диабете.

Кроме того, качество и продолжительность жизни зависят от эффективности и безопасности проводимой противовоспалительной и болезнь-модифицирующей терапии, которая, в свою очередь, может способствовать развитию кардиоваскулярных и инфекционных осложнений, онкологических процессов, а также лекарственных поражений желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кроветворной системы [5, 7, 9, 10].

Последние десятилетия ознаменовались целым рядом новых достижений в решении проблемы рациональной фармакотерапии РА. Развитие инновационных методов лечения РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для совершенствования медикаментозной терапии других хронических заболеваний, связанных с синдромом хронического неинфекционного системного воспаления, таких как атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз и т.д. По современным представлениям, ведущими механизмами патогенеза РА являются иммунорегуляторные нарушения, приводящие к изменению функционального состояния иммунокомпетентных клеток, прежде всего, Т и В-лимфоцитов. Дисбаланс субпопуляций Т-лим-фоцитов и их регуляторной активности ведет к гиперактивации В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки, вырабатывающие широкий спектр аутоантител (ревматоидные факторы разных спе-цифичностей, антитела к цитруллинированным белкам, антитела к коллагену и т.д.) [4, 8]. Антитела к собственным клеточным и тканевым структурам обладают повреждающим действием, способствующим развитию и прогрессированию иммунного воспаления. В реализации ревматоидного воспаления чрезвычайно важную роль играют медиаторы межклеточного взаимодействия — цитокины, которые могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие на ведущие механизмы заболевания: системную воспалительную реакцию, клеточную пролиферацию, костную резорбцию, неоангиогенез и т.д. Многочисленными исследованиями доказано, что РА характеризуется гиперэкспрессией ведущих провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а — ФНОа, интерлейкина 6 -ИЛ6, ИЛ1, ИЛ17, ИЛ12, ИЛ23 и других медиаторов воспаления [4, 8, 10]. В связи с этим блокирование этих цитокинов с целью купирования иммунного воспаления стало основанием для разработки нового класса препаратов, относящихся к группе биологических агентов. С помощью генно-инженерных технологий были получены препараты моноклональных антител (мАТ) и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов, рецепторов к ним либо патологическую активацию Т- и В-лимфоци-тов, участвующих в иммунопатогенезе РА. Разработка

тельного ответа, деструкции костной и хрящевой ткани, ангиогенеза, блокирование перемещения (traffic) лейкоцитов в зону воспаления, коррекция иммуннопа-тологических реакций вследствие модуляции функции регуляторных Т-лимфоцитов и других иммунокомпетен-тных клеток. В настоящее время в России зарегистрировано 5 ингибиторов ФНОа:

Инфликсимаб — ИНФ — химерные мышино-че-ловеческие моноклональные антитела к ФНО-а.

Адалимумаб — АДА — полностью человеческие моноклональные антитела к ФНОа.

Этанерцепт — ЭТЦ — растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из ФНО-рецептора с молекулярной массой 75 кДа, соединенная с Fc-фрагмен-том Ig 1 человека.

Голимумаб — ГЛМ — полностью человеческие моноклональные антитела к ФНОа.

Цертолизумаба пегол — ЦЗМ — пэгилированные моноклональные антитела к ФНОа. Цертолизумаба пэ-гол является Fab»-фрагментом антитела, конъюгирован-ного с полиэтиленгликолем. Конъюгация увеличивает T1/2 Fab»-фрагмента до значения, сопоставимого с T1/2 целого антитела. Преимуществом такой лекарственной формы является возможность ее применения у беременных ввиду низкого риска проникновения пэголированных антител через маточно-плацентарный барьер [1, 6, 7].

Нейтрализующая активность ЭТЦ в отношении ФНО в 2 раза слабее, чем мАТ к ФНОа, механизм инги-бирующего действия ЭТЦ обусловлен присутствием в структуре препарата растворимого рецептора к ФНОа, который избирательно связывается с этим цитокином. Наряду с этим, в отличие от мАТ к ФНОа, ЭТЦ обладает способностью специфически нейтрализовать растворимую и мембранную формы важного провоспалительного цитокина — лимфотоксина. Безусловным преимуществом ЭТЦ является более низкая иммуногенность по сравнению с мАТ, а также более широкий спектр биологических эффектов, в т.ч. связанных с подавлением активности лимфотоксина [4, 8].

Хотя ингибиторы ФНОа существенно различаются по фармакокинетическим свойствам, иммуногенно-сти и режиму дозирования, данные клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют о сходной эффективности и токсичности этих препаратов [8]. Под влиянием лечения ингибиторами ФНОа клинические (индексы воспалительной активности и качества жизни) и лабораторные (нормализация острофазовых показателей) эффекты развиваются достаточно быстро (через 2-4 нед.) и достигают максимума через 1224 нед. [8, 10]. Имеются данные о том, что среди клинических факторов, снижающих эффективность лечения всеми ингибиторами ФНОа, особое значение имеют курение, избыточная масса тела, а также, вероятно, се-ропозитивность по РФ и антицитруллиновым антителам. Следует подчеркнуть, что ингибиторы ФНОа (в большей степени мАТ к ФНОа, чем ЭТЦ) способны вызывать реактивацию латентной туберкулезной инфекции, нередко протекающую атипично (милиарный туберкулез, внелегочные проявления), как это наблюдается у пациентов с иммунодефицитами [7, 12, 14]. Увеличение риска возникновения лимфом и солидных опухолей на фоне лечения ингибиторами ФНОа не подтвердилось при анализе материалов национальных регистров и наблюдательных исследований. Однако наличие коморбидной легочной патологии (хроническая обструктивная болезнь легких), вероятно, является фактором риска развития рака легких. К очень редким осложнениям терапии ингибиторами ФНОа относят демиелинизирующие заболевания нервной системы (синдром Гийена — Барре, оптический неврит, рассеянный склероз), наличие которых является абсолютным противопоказанием для терапии этими препаратами. Развитие антифосфолипидного и волча-ночно-подобного синдромов наблюдается очень редко, хотя увеличение концентрации антинуклеарного фактора, анти-ДНК и антител к фосфолипидам (аФЛ) имеет место у 10-50 % и ассоциируется с резистентностью к терапии. Хотя ингибиторы ФНОа продемонстрировали высокую эффективность при ПсА и псориазе, возникновение новых случаев псориаза относится к числу класс-специфических нежелательных реакций ингибиторов ФНОа [4, 7, 15].

Читайте также:  Подагрический артрит лечение препараты

Несмотря на высокую клиническую эффективность ингибиторов ФНОа у пациентов с тяжелым РА, резистентным к стандартным БПВП, опыт длительного применения этих препаратов в реальной клинической практике свидетельствует о том, что 1/3 пациентов рефрактерны к терапии, менее чем у 1/3 удается достигнуть ремиссии, у части пациентов развиваются нежелательные реакции, приводящие к прерыванию лечения, а некоторые пациенты имеют противопоказания для их назначения [7-9, 13, 14]. Это послужило мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению РА, связанных с воздействием на другие патогенетические механизмы этого заболевания. Среди перспективных исследований, связанных с разработкой антицито-киновой терапии, особое внимание привлечено к блокаде ИЛ-6, который обладает широким спектром биологических эффектов, имеющих важное патогенетическое значение при РА [6, 8].

Ингибиторы интерлейкина-6. Тоцилизумаб -ТЦЗ представляет собой гуманизированные монокло-нальные антитела (^1), которые направлены не против самого цитокина-мишени, в данном случае ИЛ6 (как мАТ к ФНО), а против мембранной и растворимой форм ИЛ6-рецепторов, что приводит к ингибиции обоих сигнальных путей ИЛ6-зависимой клеточной активации [8, 10]. Тот факт, что у многих больных, резистентных к ингибиторам ФНОа, лечение ТЦЗ приводит к снижению воспалительной активности болезни, свидетельствует о существовании независимых от ФНОа механизмов патогенеза РА. Как и ингибиторы ФНОа, ТЦЗ эффективно тормозит прогрессирование деструкции суставов. К достоинствам ТЦЗ можно отнести быстрое развитие клинического и лабораторного эффектов; выраженное влияние на конституциональные проявления болезни (недомогание, лихорадка, депрессия, кахексия и др.); эффективность при особых вариантах РА (болезнь Стилла взрослых) и осложнениях этого заболевания (амилоидное поражение внутренних органов); эффективность монотерапии этим препаратом, которая, вероятно, выше, чем у ингибиторов ФНОа. Однако, в отличие от ингибиторов ФНОа, ТЦЗ не эффективен при спондилоартритах, воспалительных заболеваниях кишечника. Самые частые нежелательные явления при лечении ТЗЦ (как и других ГИБП) связаны с увеличением риска инфекционных осложнений [6, 7, 8]. Наряду с этим возможен цитопенический синдром, повышение уровня холестерина в крови, очень редко -перфорация кишечника. Рекомендован мониторинг показателей крови, липидного спектра, исключение органической патологии кишки у пациентов на терапии ТЦЗ. Противопоказанием к применению является выраженная нейтропения или лимфопения (снижение количества лейкоцитов Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13. Smolen J.S., van der Heijde D., Machold K.P. et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying anti-rheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. — 2014. — № 73. — Р. 3-5.

14. Smolen J.S., Landewe R., Bijlsma J., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Mar 6. pii: annrheumdis-2016-210715. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.

15. Yamanaka H. et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study // Arthritis Research and Therapy. — 2016. — № 18. — Р. 34.

1. Babaeva A.R., Kalinina E.V., Karateev E.D. Opyt primeneniya tofacitiniba v lechenii rezistentnogo revmatoidnogo artrita [Experience in the use of tofacitinib in the treatment of resistant rheumatoid arthritis]. Sovremennaya revmatologiya [Modern rheumatology], 2015, no. (2), pp. 28-32. (In Russ.; abstr. in Engl.).

2. Babaeva A.R., Kalinina E.V., Zvonorenko M.S. Novye vozmozhnosti povysheniya ehffektivnosti i bezopasnosti lecheniya revmatoidnogo artrita [New possibilities for increasing the effectiveness and safety of treatment of rheumatoid arthritis]. Medicinskij alfavit [Medical alphabet], 2016, no. 22 (3), pp. 2-7. (In Russ.; abstr. in Engl.).

Читайте также:  Лечение ревматоидного артрита перекисью водорода по неумывакину

3. Karateev D.E. Novoe napravlenie v patogeneticheskoj terapii revmatoidnogo artrita: pervyj ingibitor YAnus-kinaz tofacitinib [A new direction in the pathogenetic therapy of rheumatoid arthritis: the first inhibitor of Janus kinases tofacitinib]. Sovremennaya revmatologiya [Modern rheumatology], 2014, no. (1), pp. 39-44. (In Russ.; abstr. in Engl.).

4. Nasonov E.L. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological

agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS, 2013.

5. Nasonov E.L. Lechenie revmatoidnogo artrita [Treatment of rheumatoid arthritis]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy], 2017, no. 26 (1), pp. 4-10. (In Russ.; abstr. in Engl.).

6. Nasonov E.L. Novye podhody k farmakoterapii revmatoidnogo artrita: tofacitinib [New approaches to the pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: tofacitinib]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and Practical Rheumatology], 2014, no. 52, pp. 209-221. (In Russ.; abstr. in Engl.).

7. Nasonov E.L. Rossijskie klinicheskie rekomendacii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEHOTAR-Media, 2017. 464 p.

8. Nasonov E.L. Farmakoterapiya revmatoidnogo artrita: novaya strategiya, novye misheni [Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: a new strategy, new targets]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and Practical Rheumatology], 2017, no. 55 (4), pp. 409-419. (In Russ.; abstr. in Engl.).

9. Nasonov E.L. Farmakoterapiya revmatoidnogo artrita: Rossijskie i mezhdunarodnye rekomendacii [Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: Russian and international recommendations]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and Practical Rheumatology], 2016, no. 54 (5), pp. 557-571. (In Russ.; abstr. in Engl.).

10. Petrov V.I., CHerevkova E.V., Solodenkova K.S., Babaeva A.R. Innovacionnye aspekty farmakoterapii revmatoidnogo artrita [Innovative aspects of pharmacotherapy of rheumatoid arthritis]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Bulletin of Volgograd State Medical University], 2012, no. 41 (1), pp. 3-10. (In Russ.; abstr. in Engl.).

11. Combre B. et al. 2016 update of EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2016, no.10, pp. 1-12. Doi:10.1136/annrheumdis-2016-210602.

12. Singh J.A., Saag K.G., Bridges S.L.Jr. et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum., 2016, no. 68, pp. 1-26. Doi: 10.1002/art.39489.

13. Smolen J.S., van der Heijde D., Machold K.P. et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis., 2014, no. 73, pp. 3-5.

14. Smolen J.S., Landewe R., Bijlsma J., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann. Rheum. Dis., 2017, Mar 6. pii: annrheumdis-2016-210715. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.

15. Yamanaka H. et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis Research and Therapy, 2016, no. 18, pp. 34.

Революционные методы лечения ревматоидного артрита (РА) теперь могут быть доступны тысячам российских пациентов – 15 сентября в Москве состоялась пресс-конференция, посвященная выводу на отечественный рынок инновационного генно-инженерного биологического препарата Актемра. Уникальный механизм действия Актемры обеспечивает беспрецедентные результаты лечения у пациентов, обреченных на хронические боли и нарушение двигательной активности.

Ревматоидный артрит относится к самым распространенным хроническим аутоиммунным заболеваниям. По оценкам экспертов, им страдает более 21 млн. человек во всем мире. Почти половина больных в течение первых 5-6 лет после начала заболевания становятся инвалидами.

Существенные сдвиги в лечении ревматоидного артирита связаны с появлением генно-инженерных биологических препаратов, которые целенаправленно воздействуют на различные мишени — клетки и рецепторы, ведущие к развитию воспалительных процессов. В этом ряду Актемра – принципиально новый биологический препарат из класса ингибиторов рецептора интерлейкина-6 (IL-6), – стала настоящим прорывом. Актемра блокирует рецептор IL-6, являющийся главным фактором развития целого ряда воспалительных процессов. Воздействуя, таким образом, на механизм развития РА, препарат способен быстро нейтрализовать симптомы и признаки заболевания. В результате значительно снижается воспаление в суставах и организме в целом.

Актемра – первый инновационный лекарственный препарат, относящийся к классу генно-инженерной биологической терапии, который можно применять на ранних этапах лечения РА. До недавнего времени данный вид терапии использовался только у тех пациентов, чье заболевание продолжало активно развиваться, несмотря на стандартные методы лечения. Теперь, благодаря возможности использования Актемры, больные обретают реальный шанс на длительную стабилизацию в развитии болезни. 96% пациентов, получавших Актемру, отмечают видимый эффект в течение первых 2-х недель. Главной цели лечения РА – ремиссии — за 6 месяцев терапии достигают 30% пациентов, к концу первого года — каждый второй пациент. В ряде случаев результатом становится полное излечение.

Читайте также:
Adblock
detector